Intervista al professor Ype Elgersma (Erasmus Mc di Rotterdam): “Nei prossimi 2/3 anni assisteremo a numerosi studi clinici”

 

La ricerca scientifica sulla sindrome di Angelman in Olanda prosegue con grande energia ed entusiasmo. Oggi coinvolge molti ricercatori. Il direttore del nostro Comitato Scientifico dottor Andrea Sartore Bianchi ha intervistato il professor Ype Elgarsma, professore di Neuroscienze molecolari all’Erasmus  Medical Center in Rotterdam e direttore scientifico di Encore Expertise Centre for Neurodevelopmental Disorders, centro leader a livello europeo per lo studio e la cura di questa malattia. Ecco cosa ci ha detto.

Professor Elgersma,  lei è uno dei massimi esperti nel campo delle ricerche precliniche e traslazionali per la sindrome di Angelman. Come si è sviluppato lo stato della conoscenza sulla fisiopatologia di questa malattia negli ultimi anni? 

Dal mio punto di vista in modo davvero spettacolare! Quando abbiamo pubblicato il nostro primo lavoro sulla neurobiologia della sindrome di Angelman 10 anni fa (Van Woerden et al., Nature Neuroscience, 2007), non conoscevamo quasi nulla della sindrome di Angelman e solo pochissimi laboratori mostravano interesse a studiare questo patologia. Tutto questo è drasticamente cambiato: ora molti più laboratori stanno studiando la sindrome di Angelman e questo ha accresciuto notevolmente le nostre conoscenze. D’altra parte, per quanto abbiamo fatto notevoli progressi, alcune domande fondamentali circa il ruolo del gene UBE3A nella determinazione della sindrome di Angelman restano ancora senza risposta. Comunque, considerati i molti ricercatori che ora lavorano su questo argomento, sono ottimista sul fatto che faremo molti progressi nei prossimi anni.

La sua ricerca è focalizzata sul tentativo  di capire come si manifestano  i deficit motori nella sindrome e se i deficit neurologici sono reversibili. Qual è la possibilità che queste conoscenze vengano trasferite in ambito clinico?
Gli studi mirati sugli aspetti motori correlati all’UBE3A non sono importanti solo per comprendere i deficit motori che il paziente vive (come la camminata e la coordinazione occhi-mani), ma potranno aiutarci anche a capire perché i pazienti con la sindrome di Angelman non riescono a parlare, nonostante comprendano il linguaggio e comunichino con le immagini. Per capire veramente come questo sia possibile, dobbiamo capire come l’UBE3A agisce nelle diverse aree del cervello. Gli studi nei quali abbiamo valutato la reversibilità dei sintomi sono stati molto importanti per capire il ruolo svolto dal gene durante i differenti momenti dello sviluppo cerebrale. La lezione scientifica che abbiamo appreso da questi studi è che la necessità del gene UBE3A durante lo sviluppo cerebrale non è uguale in tutte le aree del cervello.
Un altro risultato importante di questi studi preliminari  è che ci hanno anche preparati per i futuri studi clinici. Ci hanno indicato quali parametri hanno più probabilità di migliorare  e quale potrebbe essere  l’età migliore per iniziare il primo studio clinico. È molto importante definire  quali pazienti selezionare e quali risultati andare a cercare. Sulla base dei primi risultati incoraggianti che provengono  dagli studi preliminari si può pensare di procedere nel pianificare studi di maggiori dimensioni.

Negli ultimi anni c’è stato entusiasmo sulla possibilità, in  modelli preclinici, di curare farmacologicamente il fenotipo Angelman con un chemioterapico, il Topotecan.  Quale pensa sarà la possibilità di traslare queste osservazioni in clinica dopo 5 anni dalla scoperta, e quale è l’interazione con le conoscenze attuali che derivano dalla sua attività di ricerca sulla sindrome di Angelman? 

L’aspetto traslazionale di questo studio seminale condotto nel  laboratorio del professor Philpot è incredibilmente importante. Ma non penso che vedremo trial sul Topotecan a breve, perché questo farmaco ha evidenziato troppi effetti collaterali. Lo studio sul Topotecan è stato comunque particolarmente importante perché ci ha mostrato un dato significativo e cioè che è possibile attivare il gene UBE3A ereditato dal padre e rendere nuovamente funzionante la proteina UBE3A. Poiché questa appare la migliore terapia possibile per la sindrome di Angelman, molti laboratori, incluso il nostro, stanno procedendo in questa direzione.
Una parte considerevole del tempo della nostra ricerca viene impiegato sulle strategie di riattivazione del gene, anche se , allo stesso tempo, stiamo  perseguendo altre strategie terapeutiche. Negli ultimi due anni abbiamo studiato cinque differenti farmaci, che hanno tutti modalità d’azione molto diverse tra loro. Alcuni di questi hanno mostrato risultati molto promettenti, in particolare per quanto riguarda l’epilessia, la coordinazione motoria e/o la plasticità neuronale. Non ho dubbi sul fatto che nei prossimi 2/3 anni assisteremo a numerosi studi clinici di cui  il nostro centro (ndr ENCORE – Centro per i disordini del neurosviluppo all’Erasmus MedicalCenter) farà probabilmente parte. Con oltre 200 pazienti Angelman, siamo uno dei centri per lo studio della sindrome di Angelman più grandi al mondo, e abbiamo molta esperienza nella conduzione  di studi clinici in questa popolazione.

L’Associazione Angelman sta sostenendo la borsa di studio di Monica Sonzogni nel suo laboratorio: qual è il suo ruolo, all’interno del suo gruppo,  nella strategia globale di ricerca per la Angelman?

Monica è coinvolta in numerose linee di ricerca. Sta lavorando su studi che riguardano il ruolo dell’UBE3A durante lo sviluppo ed il ruolo della proteina UBE3A nel nucleo. Inoltre è anche molto impegnata nello screening di nuovi farmaci. Non ho dubbi che darà un contributo significativo alla ricerca sulla sindrome di Angelman. Sono molto riconoscente all’Associazione Angelman per aver reso questo possibile. Ora abbiamo altri due ricercatori italiani che lavorano nel laboratorio, uno postlaurea e uno studente di PhD. Gli italiani, pertanto, giocano un ruolo importante nel mio laboratorio e probabilmente dovrei iniziare ad imparare la vostra lingua……

Traduzione a cura di Elena Bassan

 

Dr. Ype Elgersma is a Professor of Molecular Neuroscience at Erasmus Medical Center in Rotterdam. He is also the Scientific Director of ENCORE Expertise Centre for Neurodevelopmental Disorders. His current focus is trying to understand how motor deficits in Angelman syndrome arise, and whether the neurological deficits are reversible.

1) Professor Elgersma, you are a leading expert in the field of preclinical and translational research for AS. How the status of knowledge of the underlying pathophysiology of this disease has evolved in recent years?

In my opinion: really spectacular! When we published our first paper on the neurobiology of AS 10 years ago (Van Woerden et al Nature Neuroscience 2007), we almost knew nothing about AS and very few labs showed interest to investigate this disorder. This has dramatically changed: many more laboratories are now studying AS and this has tremendously increased our knowledge. On the other hand, I’ve also become a bit more cautious.  Although we made a lot of progress some major key questions about the role of the UBE3A gene in causing AS are still unanswered.  But with a lot more researchers working on this topic now, I’m optimistic that we will make a lot of additional progress in the next few years

2) Your research has focused on trying to understand how motor deficits in AS arise, and whether the neurological deficits are reversible. What is the current scenario of potential translation of this knowledge into clinic?

The studies focusing on the motor aspects of UBE3A are not only important to understand the movement impairments (such as walking and eye-hand coordination) the patients experience, but ultimately we may also learn why patients with AS can not talk, eventhough they do understand speech and can communicate with pictures. To truly understand how this is possible, we need to learn what the UBE3A does in the different areas of the brain.

The studies in which we investigated the reversibility were very important to understand the role of the gene in during different stages of brain development.  The scientific lessons we learned from these studies, is that the requirement for the UBE3a gene during brain development are not the same for each brain area. But equally important, it has prepared us for clinical trials. It tells us which outcome measures are most likely to improve in clinical studies and what the best age would be to start the first clinical trials. This is very important: in clinical trials it is very important that the first small study shows some promising effects. So defining the correct outcome measures and selection of patients is very important. One the first (small) studies look promising we can expand these trials.

3) In the last years there has been excitement about the possibility, in preclinical models, of pharmacologically rescue the AS phenotype with the chemotherapeutic compound topotecan. What do you think will be the likelihood of translation of these observations in the clinic after five years from this discovery, and what is the interplay with the insights on AS pathophysiology provided by your present research activity?

I think the translational aspect of this seminal study from the Philpot laboratory  is incredibly important. But I don’t think that we are going to see Topotecan trials soon, because the drug has too many side effects. But the Topotecan study was in particular important because it showed us an important proof of principle. That is: it showed us that it is possible to activate the (paternally inherited) UBE3a gene and make functional UBE3A protein again. Since this appears to be the best therapy for AS we can dream of, many labs (including our own) have now pursued this work. A considerable amount of our research time is spent on gene reactivation strategies. But meanwhile we are also pursuing other therapeutic strategies. In the last 2 years we have investigated 5 different drugs, which all have a very different mode of action. Some of these drugs showed very promising results, in particular with respect to epilepsy, motor coordination and/or neuronal plasticity. I have no doubt that we are going to see a number of clinical trials in the next 2-3 years. And our center (ENCORE center for neurodevelopmental disorders at Erasmus Medical Center) is likely to be going involved. With over 200 AS patients we are one of the largest AS centers in the world, and we have quite some experience with running clinical trials in this population.

4) Finally, AA is supporting the research fellowship of Monica Sonzogni in your lab: what is her role in the overall research strategy for AS from your group?

Monica is involved in a lot of research lines. She is involved in studies that address the role of UBE3A during development and the role of the UBE3A protein in the nucleus. In addition she is very involved in drug screening. I have no doubt she will make a very significant contribution to AS research. I’m very grateful to the AA to make this possible. Maybe it is interesting to note that we have now two more Italian employees working in the laboratory, one postdoc and one PhD student. So the Italians play an important role in my lab, and I probably should start to learn Italian….